• 10 czerwca, 2022

Struktura krio-EM rdzenia ludzkiego włókna uromoduliny ujawnia unikalny mechanizm montażu

Uromodulina glikoproteinowa (UMOD) jest białkiem występującym najczęściej w ludzkim moczu i tworzy nitkowate homopolimery, które otaczają i agregują uropatogeny, ułatwiając usuwanie patogenów poprzez wydalanie z moczem. Pomimo jej kluczowej roli we wrodzonej odpowiedzi immunologicznej przeciwko infekcjom dróg moczowych, podstawa strukturalna i mechanizm polimeryzacji UMOD pozostały nieznane. Tutaj przedstawiamy strukturę krio-EM rdzenia filamentu UMOD przy rozdzielczości 3,5 Å, składającego się z dwudzielnego modułu zona przejrzystej (ZP) w układzie śrubowym ze wzrostem ~65 Å i skręceniem ~180°.
Subdomeny typu immunoglobulinopodobnego ZPN i ZPC każdego monomeru są oddzielone długim łącznikiem, który oddziałuje z poprzedzającym ZPC i następującymi subdomenami ZPN przez komplementację arkusza β. Unikalna architektura filamentu sugeruje mechanizm składania, w którym włączanie podjednostek może być zsynchronizowane z proteolitycznym cięciem C-końcowego propeptydu, który zakotwicza prekursory UMOD niekompetentne w składaniu do błony.

Budowa i funkcja  ludzkich filamentów  uromodulinowych  w zakażeniach dróg moczowych

Uromodulina jest białkiem najobficiej występującym w ludzkim moczu i tworzy włókna, które antagonizują adhezję uropatogenów; jednak struktura włókien i mechanizm ochrony pozostają słabo poznane. Wykorzystaliśmy tomografię krioelektronową, aby pokazać, że włókno uromodulinowe składa się z kręgosłupa w kształcie zygzaka z bocznie wystającymi ramionami. Mapowanie N-glikozylacji i testy biofizyczne wykazały, że uromodulina działa jako wielowartościowy ligand dla adhezyny pilus typu 1 bakterii, prezentując specyficzne epitopy na regularnie rozmieszczonych ramionach. Obrazowanie interakcji uromodulina-uropatogen in vitro oraz w moczu pacjenta wykazało, że uromodulinawłókna łączą się z uropatogenami i pośredniczą w agregacji bakterii, co prawdopodobnie zapobiega adhezji i umożliwia usuwanie przez mikcję. Wyniki te dostarczają podstaw do zrozumienia uromoduliny w zakażeniach dróg moczowych oraz jej bardziej enigmatycznych ról w fizjologii i chorobach.

Locus genu uromoduliny pokazuje   dowody na adaptację patogenów poprzez   ewolucję człowieka .

Powszechne warianty genu UMOD kodującego uromodulinę, związane z ryzykiem nadciśnienia tętniczego i PChN w populacji ogólnej, zwiększają ekspresję UMOD i wydalanie uromoduliny z moczem, powodując nadciśnienie sodowrażliwe i uszkodzenia nerek. Aby określić wpływ presji selekcyjnej na częstość wariantów, zbadaliśmy częstość alleliczną wariantu rs4293393 wiodącego UMOD w 156 populacjach ludzkich, w ośmiu starożytnych genomach ludzkich oraz w genomach naczelnych. Allel T rs4293393, związany z ryzykiem PChN, ma wysoką częstość w większości współczesnych populacji i został wykryty w genomach naczelnych. W przeciwieństwie do tego, zidentyfikowaliśmy tylko pochodny allel C w genomach denisowian i neandertalczyków.
Dystrybucja allelu przodków UMOD nie była zgodna z modelem podatności przodków obserwowanym dla wariantów związanych z nadciśnieniem wrażliwym na sól. Zamiast tego globalna częstość alleli UMOD istotnie korelowała z różnorodnością patogenów (bakterie, robaki) i występowaniem opornych na antybiotyki infekcji dróg moczowych (ZUM). Odwrotna korelacja stwierdzona między poziomem uromoduliny w moczu a markerami ZUM w populacji ogólnej potwierdza związek między wariantami UMOD a ochroną przed ZUM. Dane te silnie sugerują, że allel przodków UMOD, kierujący większym wydalaniem uromoduliny z moczem, był utrzymywany z dużą częstotliwością ze względu na jego działanie ochronne przeciwko ZUM.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.